“免疫三明治”模式為這類鼻咽癌患者帶來新希望！麥海強團隊成果出爐~

2024年11月8日，中山大學腫瘤防治中心麥海強教授團隊開展的“新輔助及輔助特瑞普利單抗聯合同期放化療治療高危局部區域晚期鼻咽癌的II期隨機對照雙盲研究”在國際頂級腫瘤學期刊《柳葉刀腫瘤學》（Lancet Oncology）在線發表。該研究首次發現在同期放化療基礎上增加特瑞普利單抗（PD-1抗體）新輔助和輔助治療顯著提高了高危局部晚期鼻咽癌患者生存率。

研究結果在《柳葉刀腫瘤》在線發表

鼻咽癌是我國比較高發的惡性腫瘤，每年的新發病例數占據全球病例的近一半（47%）。由于發病部位隱蔽而且癥狀不特異，約75%鼻咽癌患者初診時疾病達到局部晚期。對于局部區域晚期患者，同期放化療是局部區域晚期鼻咽癌的標準治療方案。然而接受標準治療后仍有20%-30%的患者會出現復發或轉移，尤其是治療前血漿EBV DNA高水平患者，疾病進展或復發的風險更高。因而，探索可增效、減毒的新策略來滿足高危患者的治療需求迫在眉睫。

鼻咽癌和EBV感染密切相關，腫瘤組織大量淋巴細胞浸潤及PD-L1表達升高，也就是俗語說的“熱腫瘤”，因此可能非常適合免疫治療。當前，晚期鼻咽癌已進入免疫治療時代，PD-1單抗聯合化療已成為復發/轉移性鼻咽癌患者的標準一線治療方案，而局部區域晚期鼻咽癌的優選方案尚未確立。隨著免疫治療在晚期鼻咽癌患者中展現出持久療效和良好耐受性，其在局晚期患者中的應用逐漸成為研究新趨勢，并取得了一定的成果。

既往研究表明，在放療前新輔助階段加上PD-1單抗治療可以在放療前充分激活抗腫瘤免疫反應，活化的腫瘤特異性T細胞不僅可以殺傷原位腫瘤，還能通過機體遷移尋找并消滅遠處微小轉移灶。同時期放化療后輔助階段加用PD-1單抗治療可以進一步強化免疫監視作用，清除鼻咽殘留病灶及遠處微小轉移灶，進而減少復發轉移、改善局晚期鼻咽癌患者的生存。同時，考慮到放療階段大體積的頸部淋巴結預防照射會直接消除記憶性淋巴細胞而削弱免疫治療的療效，以及輻射可能會改變腫瘤微環境從而減弱PD-1單抗的抗腫瘤免疫反應，所以本研究在同期放化療階段不聯用PD-1抗體。通過血漿EBV DNA篩選出預后更差的局部區域晚期鼻咽癌患者，若在同期放化療基礎上增加PD-1單抗新輔助和輔助治療，即“免疫三明治”治療模式，有望進一步提高這部分高危患者的生存率。為了驗證這一假設，麥海強教授團隊發起了這項II期隨機研究，以評估這一治療方案的有效性和安全性。

該項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期研究共納入150名III期和IVa期且血漿高EBV DNA水平的高危局部區域晚期鼻咽癌患者，以2：1的比例隨機接受特瑞普利單抗（240 mg，每兩周一次）或安慰劑誘導治療2周期后，接受同期放化療，之后接受特瑞普利單抗（240 mg，每三周一次）或安慰劑維持治療8周期。

研究結果顯示，在中位隨訪37.8個月時，與單純同期放化療組相比，特瑞普利單抗聯合治療組的主要終點2年無進展生存率顯著提高（92.0% vs。 74.0%），將疾病進展或死亡風險降低了60%。在次要終點上，相較于單純同期放化療組，特瑞普利單抗聯合治療組的3年總體生存率顯著提高（99.0% vs。 90.0%）。此外，3年累積遠處轉移率從20.2%降低到9.6%，3年累積局部區域復發率從17.0%下降到3.7%。在安全性方面，特瑞普利單抗聯合治療組未發現新的安全性信號，兩組≥3級治療相關不良事件發生率相似（73.7% vs 68.0%）。

除了在無進展生存率及總體生存率上的顯著改善，特瑞普利單抗新輔助治療在患者 EBV-DNA 水平的清零上也展現了強大的作用，17.0%的受試者接受新輔助特瑞普利單抗治療兩個周期后，在同期放化療前檢測不到血漿EBV DNA，并且在事后分析中發現這部分患者3年無進展生存率達100%，這表明他們是免疫治療的合適人群。

本次開展的II期研究是免疫治療在高危局部區域晚期鼻咽癌中應用價值的一次探索，覆蓋了新輔助治療和后續的鞏固治療階段。本研究證實了相較于單純同期放化療，在同期放化療基礎上聯合特瑞普利單抗新輔助和輔助治療，可以顯著改善高危局部區域晚期鼻咽癌患者的生存率，降低疾病進展風險，同時具有可接受的安全性。這一“免疫三明治”模式或可成為局部區域晚期鼻咽癌的潛在治療新方案，值得開展三期大樣本研究以夯實該方案的臨床獲益。相信隨著更多循證醫學證據和臨床實踐經驗的積累，局部區域晚期鼻咽癌的治療模式將不斷優化，從而改善患者的腫瘤局部區域控制，減少遠處轉移風險，延長生存。

中山大學腫瘤防治中心麥海強教授、陳秋燕教授、唐林泉副主任醫師為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心劉賽蘭副主任醫師、李曉韻醫師、楊金昊博士、溫冬香博士、郭姍姍副主任醫師、劉麗婷副主任醫師、李軼甫博士為該論文共同第一作者。

麥海強團隊成員合照

通訊作者簡介

麥海強 教授

中山大學腫瘤防治中心院長助理、鼻咽科主任

二級教授，主任醫師，博士生導師

國家杰出青年基金獲得者

國家高層次人才支持計劃入選者

科技部中青年科技創新領軍人才

中國腫瘤青年科學家

教育部新世紀優秀人才

廣東省科技創新領軍人才

廣東省醫學領軍人才

中國抗癌協會鼻咽癌整合康復專委會 主任委員

國家癌癥中心鼻咽癌質控專家委員會 副主任委員

美國MD Anderson 癌癥中心質子治療中心學術委員會 委員

中國抗癌協會青年理事會 常務理事

中國臨床腫瘤協會（CSCO）鼻咽癌專家委員會 常委

中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會 常委

廣東省臨床醫學學會鼻咽癌精準治療專委會 主任委員

廣東省醫學會腫瘤精準診療分會 候任主任委員

廣東省醫師協會頭頸腫瘤分會 副主任委員

中華醫學會放射腫瘤治療分會鼻咽癌學組 委員

中國生物醫學工程學會精確放療技術分會 常委

中國醫學裝備協會離子放射治療分會 常委

陳秋燕 教授

中山大學腫瘤防治中心鼻咽科主任醫師，博士生導師

中山大學腫瘤防治中心人事處處長，倫理委員會委員

中國抗癌協會鼻咽癌整合康復專業委員會常委及秘書長

廣東省臨床醫學學會鼻咽癌精準治療專業委員會副主委

廣東省精準醫學應用學會頭頸腫瘤分會副主委

第二屆“人民好醫生 · 金山茶花杰出貢獻獎”

第八屆羊城好醫生，第二屆廣東醫院實力中青年醫生

主要研究方向為鼻咽癌個體化精準綜合治療以及早期診斷

主持國家自然基金2項、廣東省自然基金1項、省科技計劃1項，主持中山大學5010臨床研究基金1項以及腫瘤防治中心308臨床研究基金1項

以第一作者（含共一）或者通訊作者（含共通）在國際SCI收錄雜志發表論文40多篇，其中包括發表腫瘤學權威雜志 JAMA、Nat Med、Lancet Oncol、JCO 、JNCI等

唐林泉 副主任醫師

中山大學腫瘤防治中心鼻咽科副主任，研究員，副主任醫師，博士生導師

國家優秀青年科學基金獲得者

國家科技部重點研發青年項目首席科學家

廣東省杰出青年基金獲得者

廣東省高層次人才

中國抗癌協會中西整合鼻咽癌專業委員會副主任委員

中國腫瘤放射治療聯盟放射免疫青年委員會常委

中國腫瘤標志委員會青年委員

主要從事鼻咽癌的精準診療及促轉移機制研究，以第一或通訊（含共同）在Lancet Oncol（2篇），JCO（2篇），Nat Commun，Cell Res，JNCI，Cell Death Differ等國際主流期刊發表論文60余篇，5項成果被國際指南采納。

第一作者簡介

劉賽蘭 副主任醫師

中山大學腫瘤防治中心鼻咽科副主任醫師，碩士生導師，科室秘書

圍繞鼻咽癌綜合治療（放化療、免疫及靶向治療）、預后及療效預測、轉移耐藥機制進行系統性工作，以第一或通訊作者在Lancet Oncol、Cancer Res、J Immunother Cancer、Cancer Commun、Eur J Cancer、Int J Radiat Oncol Biol Phys、Radiother Oncol等知名學術期刊發表SCI論文多篇，1項研究成果被國際指南采用。獲邀在國際（ASCO、ESMO-IO、ESMO-ASIA）及國內腫瘤學大會做口頭報告、壁報展示。主持國自然青年基金、博士后面上基金和廣州市科技計劃項目各1項。授權發明專利1項。曾榮獲2020年首屆人民日報“人民好醫生?金山茶花獎”優秀典范，2024年中山大學腫瘤防治中心教師教學競賽通識組賽二等獎。

原文鏈接：https：//doi.org/10.1016/S1470-2045（24）00504-7