肝病專家彭劼：核苷類藥物抗乙肝病毒治療何時(shí)可以停藥？

　　乙肝抗病毒治療是一項(xiàng)長期艱苦的任務(wù)，長期服用抗病毒藥物是乙肝患者們心中永遠(yuǎn)的痛。那么乙肝患者究竟能不能停藥？幾時(shí)才能停藥？停藥有哪些標(biāo)準(zhǔn)呢？相信這個(gè)問題是很多肝病患者非常關(guān)心的話題，今天，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心彭劼教授為大家講解核苷類藥物抗乙肝病毒治療何時(shí)可以停藥這一問題。

南方醫(yī)院肝病中心主任醫(yī)師彭劼教授：核苷類藥物抗乙肝病毒治療何時(shí)可以停藥？

彭劼教授講課文字整理：

    各位朋友下午好，首先自我介紹一下，我叫彭劼，是南方醫(yī)院肝病科的醫(yī)生，今天跟大家講的內(nèi)容是：核苷類藥物抗乙肝病毒治療何時(shí)可以停藥？什么時(shí)候可以停藥？這是目前很熱門的問題，就是我們口服的肝病治療藥物什么時(shí)候可以停藥？我想這個(gè)話題是很多病人以及病人家屬非常關(guān)心的話題，也是醫(yī)生很關(guān)心的一個(gè)話題。
    很多病人開始治療的時(shí)候使用核苷類藥物，就是口服抗病毒藥。什么時(shí)候能夠把這個(gè)藥停下來，能夠安全地停藥呢？停藥的目的是停藥以后能夠不反彈，把握這個(gè)目的是非常重要的，那么達(dá)到什么樣的指標(biāo)停藥以后能不復(fù)發(fā)呢？達(dá)到停藥目的，就是治療暫告一段落，暫時(shí)不用治療，這非常重要。為什么說它很重要呢？
目前治療乙型肝炎的藥物主要是兩大類，一類是干擾素的藥物，一類是核苷類藥物。干擾素藥物治療的優(yōu)點(diǎn)是時(shí)間比較短，有的一年，有的一年半，有的兩年，有一個(gè)固定治療的時(shí)間。但是干擾素藥物的適用性比較窄，不是每個(gè)人都能用的，有很多人是不能用的：比如說有黃疸的人，轉(zhuǎn)氨酶太高的人，有肝硬化的人，有甲亢的人都不能用。有甲亢的病人不能用干擾素，用干擾素會(huì)加快病情的發(fā)展。所以說有的病人是不能用干擾素的，雖然它治療時(shí)間比較短，有固定治療的時(shí)間，但是適用的人不是很多，而且它的副作用比較大，不一定每個(gè)人都能耐受。還有一個(gè)就是治療型的干擾素。干擾素治療需要打針，有治療過的人就非常清楚，隔一天打一針，長效干擾素一個(gè)禮拜打一針，雖然好很多，但也不是很方便。還有就是不到40%的人能取到治療的效果，一半以上的人還得不到治療的效果，但并不是說干擾素是沒有效的藥，干擾素是一個(gè)非常好的藥物，雖然60%的人取不到治療的效果，但是它能夠減緩疾病發(fā)展的速度，能讓疾病發(fā)展的慢一些，如果你不治療，從肝炎到肝硬化只需要5年時(shí)間，而通過干擾素治療可能要10年，甚至15年才走到肝硬化這一步，至少它發(fā)展的速度會(huì)減慢，當(dāng)然這是60%的人，還有40%的人它能讓它停下來。所以這個(gè)藥不是說不好，這個(gè)藥是非常好的，大概有40%的人能夠把干擾素停下來，就是它的并發(fā)率不是特別高。
    那么另外的一種藥物就是核苷類藥物，就是口服的抗病毒藥物，那么這類藥物的缺點(diǎn)就是用藥時(shí)間很長，什么時(shí)候能夠停藥？不知道，所以這是我們需要討論研究的一個(gè)問題。那么最大的問題就是何時(shí)能夠停藥治療的問題。抗病毒藥物的優(yōu)點(diǎn)很多，很方便，一天一片藥，而且在治療過程中效果很好，但是什么時(shí)候能夠停藥就不知道。口服抗病毒藥物長期治療又面臨一個(gè)耐藥的問題，治療的時(shí)間久了就會(huì)發(fā)生耐藥，但何時(shí)能夠停藥是最大的問題，耐藥的問題現(xiàn)在都能夠解決了。現(xiàn)在有一些很強(qiáng)效的，耐藥率非常低的藥物，逐漸入市，恩替卡韋，替諾福韋，它們的耐藥性都很低，耐藥的問題不是很大，就是什么時(shí)候能夠停藥是一個(gè)問題。那么長期用藥很重要的一個(gè)是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，大部分患者都是工薪階層，即使是大老板，長期用藥也是一個(gè)問題，可能做大老板的問題會(huì)少一點(diǎn)，那么工薪階層，自己打工，長期用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)就很重。比如說恩替卡韋一年要一萬多塊錢，一個(gè)月就一千多，醫(yī)保還不能報(bào)那么多，很多藥都要自費(fèi)。還有一個(gè)心理負(fù)擔(dān)，總是用藥有一個(gè)病人心態(tài)問題，病人總感覺自己不是一個(gè)健康人。

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    還有一個(gè)生育的問題，特別是年輕的男性女性，面臨生育孩子的問題，一邊吃藥一邊生孩子，這個(gè)藥物對下一代有沒有影響，誰也不知道，因?yàn)椴豢赡苣萌藖碜鰧?shí)驗(yàn)，說這個(gè)藥沒問題，藥物說明書上也沒這么寫，醫(yī)生也不敢給你用。乙肝的問題是非常非常固執(zhí)的，因?yàn)橐倚透窝缀推渌圆。悄虿　⒏哐獕哼@一類慢性病不一樣，糖尿病、高血壓這一類病都是中老年人得的病，中老年人40多、50多、60多才得的病，乙肝就不一樣，乙肝是年輕人發(fā)病比較多，1歲、20歲，20多歲，30歲，正是要生孩子的年紀(jì)，這個(gè)時(shí)候肝炎開始活動(dòng)。有年輕患者就說，我一邊看病治療，一邊要孩子，安不安全呢？現(xiàn)在都是生一個(gè)孩子，生這個(gè)孩子萬一有問題怎么辦？所以這是個(gè)問題。正是因?yàn)橛薪?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題、心理負(fù)擔(dān)問題和生育問題，所以導(dǎo)致現(xiàn)在患者依從性很差，治一段時(shí)間停一段時(shí)間，停一段時(shí)間發(fā)作了再來治療，反反復(fù)復(fù)就容易導(dǎo)致再治療很困難。
    還有不合理停藥，不合理停藥是指不在專科醫(yī)生指導(dǎo)下停藥，或者雖然是醫(yī)生，但不是專科醫(yī)生，比如說心臟科醫(yī)生，糖尿病醫(yī)生，他可能建議你可以停了，于是不是很專業(yè)的醫(yī)生讓你停藥了，其實(shí)完全達(dá)不到停藥的標(biāo)準(zhǔn)，還沒達(dá)到停藥的指標(biāo)你就停藥了就是不合理的停藥。還有就是自行停藥，反正醫(yī)生也不準(zhǔn)我停藥，這個(gè)藥長期吃下去也看不到希望，那我就自己把藥停了，也不遵醫(yī)囑，停藥以后導(dǎo)致疾病反復(fù)，前期的治療就浪費(fèi)了。還有一個(gè)后續(xù)治療很困難，下一步治療用什么藥呢？停藥以后有可能增加用藥的風(fēng)險(xiǎn)，下一步用藥就很困難。抗病毒藥物就那幾種，選來選去，所以這些都是問題。
    長期用藥又有這么多問題，不合理停藥，自行停藥之后又要面臨這么多問題，那么我們怎么辦呢？要解決這些問題，我們要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。結(jié)合目前治療的效果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，看看你有多少的可能性會(huì)反復(fù)，有多少的可能性停藥之后不反復(fù)。不是每個(gè)人停藥之后都反復(fù)，有的人停藥之后就不反復(fù)，有的人停了之后反復(fù)，所以要經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估，所以要在專科醫(yī)生指導(dǎo)下科學(xué)地停藥，看你夠不夠停藥的標(biāo)準(zhǔn)，如果到了停藥的標(biāo)準(zhǔn)，就要看看有多少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)我們要在密切隨訪的前提下將復(fù)發(fā)可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)減到最小，不要等到它復(fù)發(fā)的很厲害了才去處理它，一旦發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)的苗頭，趕緊把藥用上去。就像開著車，你要慢慢剎車，松的時(shí)候挺好的，慢慢停下來，你就放心了呀，你就可以放心大膽把剎車停掉。把復(fù)發(fā)帶來的危害降到最低。這個(gè)就是我們現(xiàn)在想要開一個(gè)合理指導(dǎo)門診的原因。為什么要開這個(gè)門診呢？拉米夫定從1998年在中國上市以來到現(xiàn)在大概有12年的歷史，十幾年來有數(shù)以百萬計(jì)的病人吃這個(gè)藥，面對這么龐大的使用人群，有的人想停下藥物來，那就需要專家進(jìn)行研究，深入地指導(dǎo),合理停藥，將停藥的風(fēng)險(xiǎn)降到最少，既能安全停藥，同時(shí)也讓那些沒有達(dá)標(biāo)的患者絕不能輕易停藥。因?yàn)闆]有達(dá)標(biāo)停藥它的復(fù)發(fā)率是百分之百，你停藥干什么呢？要不是改變治療方案，你這么就把藥停下來，肯定會(huì)復(fù)發(fā)。幫你們辨別是不是達(dá)標(biāo)了，如果沒有達(dá)標(biāo)，千萬不能停藥。如果你不想用這個(gè)藥，就要改變治療方法，你停藥的話是肯定要復(fù)發(fā)的。作為醫(yī)生，我們要盡量站在患者的角度，考慮患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、心理負(fù)擔(dān)和生育壓力，盡量不讓你們長期服藥。那怎么辦呢？就是讓那些已經(jīng)達(dá)標(biāo)的，有可能不復(fù)發(fā)的患者安全停藥，達(dá)到復(fù)發(fā)的盡早發(fā)現(xiàn)，盡早治療。如果他已經(jīng)達(dá)標(biāo)可以停藥了，那我們一邊停藥一邊觀察，如果有復(fù)發(fā)的跡象我們趕緊用藥，那么這個(gè)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就沒有了。盡可能將復(fù)發(fā)導(dǎo)致的危險(xiǎn)減到最小，第一時(shí)間解除痛苦，讓達(dá)標(biāo)不復(fù)發(fā)的患者能夠安全地停藥，這是很重要的，這是第二個(gè)問題。第一個(gè)問題是幫助找到哪些可以停藥，停藥不復(fù)發(fā)的。風(fēng)險(xiǎn)不大的，把這些人找出來，找出來之后再密切的觀察和隨訪。那么密切觀察和隨訪的目的是什么呢？有復(fù)發(fā)的苗頭趕緊把它壓下去。這樣就沒有損害了，就能夠安全停藥。這就是隨訪和定期檢查的重要性。

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    再來看一看依從性的問題，就是現(xiàn)在國內(nèi)外的藥物安全依從性的問題。應(yīng)該說這個(gè)慢性疾病長期用藥以后的依從性問題，長期治療的依從性就是長期用藥的問題，在醫(yī)生指導(dǎo)下堅(jiān)持不懈長期吃藥。那么這個(gè)我們是做過研究的，不是我信口開河亂說的，就是說依從性就是服從醫(yī)生的醫(yī)囑，依從性的高低和服藥的間隔有關(guān)系。如果一天吃3次，那依從性就差一些，如果一天吃一次，那么依從性就比較好，如果一個(gè)禮拜服用一次，那依從性就更好了。口服藥能一天服用一次就是最好了，服藥的間隔越長，依從性會(huì)越好一些。如果藥的副作用越少，依從性也越好了，如果治療時(shí)間越短，那依從性也越好。如果說你治療半年就好了，那這個(gè)時(shí)候病人也會(huì)很聽醫(yī)生的話，老老實(shí)實(shí)堅(jiān)持半年，如果說治療十年、二十年，那肯定治療治療心理就疲軟了，就不一定會(huì)聽醫(yī)生的了。還有就是年輕患者依從性比較差一些，你想想吃藥幾十年，肯定中間吃著吃著就不一定聽話了，年紀(jì)大的人會(huì)稍微好一些，能夠堅(jiān)持吃藥，他的耐性也會(huì)好一些。還有醫(yī)患關(guān)系，還有病人對這個(gè)疾病的認(rèn)識程度，這些都會(huì)影響依從性。特別是治療的持續(xù)時(shí)間。在治療乙肝這方面，醫(yī)生在開核苷類藥物的時(shí)候至少是3年，5年，8年，10年，誰也說不準(zhǔn)到底是多少年，但起碼至少是這樣。我們知道慢性病，比如高血壓，就有50%的人依從性比較差，不一定聽醫(yī)生的話按時(shí)吃藥，降血壓的藥的依從性大概是70%-90%多，那么乙型肝炎口服藥的依從性大概是50%，這是美國的一個(gè)治療乙肝的學(xué)家做的一個(gè)研究。他做這個(gè)研究不是問病人說你吃的怎么樣，很多病人說我吃的很好很按時(shí)吃，實(shí)際上問心有愧，他沒按照醫(yī)生規(guī)定吃的。他是通過剩余藥物量來判斷的，比方說開了一年的藥剩了兩個(gè)月，就是一年之內(nèi)你大概有2個(gè)月沒吃藥，通過這個(gè)得出研究結(jié)果。大概有50%的患者依從性是不好的。那中國也在網(wǎng)上做過一個(gè)調(diào)查，調(diào)查1257個(gè)患者，有沒有間斷過治療，什么時(shí)候間斷治療。其中沒有間斷過治療的患者大概有33.5%，1/3的患者是沒有間斷過治療的，剩下60%多的患者是間斷過治療的，就是中間停過藥。那么停藥的理由有，覺得病情挺好了，不想老是吃藥，這是很多患者的想法；還有一個(gè)慢性藥太貴，一個(gè)月要1000多塊錢，不想吃藥；因?yàn)楣ぷ魈Α⑸钭児剩影嗤顺粤耍钭児剩依镉袩┬氖拢筒幌氤裕换蛘邠?dān)心副作用，有的患者體會(huì)到副作用太大，就不想吃藥，擔(dān)心副作用，擔(dān)心耐藥；還有的想試試其他辦法，網(wǎng)絡(luò)上各種各樣的方法都有，比如有記者采訪我，問我網(wǎng)絡(luò)傳言有用泥鰍粉治療乙肝，有沒有這回事？我說這肯定是謠言，純粹是胡言亂語，沒有一點(diǎn)科學(xué)依據(jù)，是炒作，要辨清楚科學(xué)，能治療乙肝的主要是兩類藥物，一個(gè)是干擾素，一個(gè)是口服核苷藥，除此之外沒有其他能治療乙肝的。其他什么中藥、祖?zhèn)髅胤剑惶斐晕褰锞G豆包治百病，這都是沒有科學(xué)道理的，都是炒作，商業(yè)炒作，賣綠豆老板，讓他炒作一把，把綠豆價(jià)格越炒越高，這些背后都是商業(yè)炒作， 要相信科學(xué)，只有干擾素和核苷素能夠治療，其他方法是不行的。那么有這么多人中斷過治療，沒有堅(jiān)持治療。那么前面是調(diào)查患者的，還有一個(gè)是調(diào)查醫(yī)生。調(diào)查了全國110個(gè)大中小城市，700多家醫(yī)院，600多名醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，只有30%左右的患者是達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)之后停藥的，還有一半的患者是自行停藥，根本不找醫(yī)生看，自己就把藥停下來了，那這部分人復(fù)發(fā)率很高；還有一部分人是因?yàn)橹委熜Ч缓茫粫?huì)兒換這個(gè)藥，一會(huì)兒換那個(gè)藥，治療效果也不好就把藥停了。大概就是這么一個(gè)現(xiàn)狀。那么我們看看國內(nèi)外都有一個(gè)很規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn)指南，你什么時(shí)候開始治療，治療多長時(shí)間，用什么藥物，什么劑量，治療期間做哪些檢查，都很規(guī)范，不是醫(yī)生想怎么開就怎么開，都有一個(gè)很規(guī)范的指南，對醫(yī)生的一個(gè)行為準(zhǔn)則，科學(xué)管理、治療這些病人。對于乙型肝炎的病人來說，治療室非常非常規(guī)范的。我們中國有自己的規(guī)范，美國歐洲亞太地區(qū)都有自己不同的規(guī)范，這些規(guī)范基本上都大同小異。歐洲2012年的治療規(guī)范，他們對于大三陽、小三陽患者什么時(shí)候能停藥，治療的重點(diǎn)，針對核苷素藥物什么時(shí)候能停藥，當(dāng)然最理想的終點(diǎn)是表面抗原完全清除，這是最理想化的狀態(tài)，我們知道核苷類藥物，尤其是口服藥物對表面抗原的清除效果是非常差的，滿意的就是說把藥停下來之后仍然是小三陽，能維持住。還有一個(gè)就是DNA轉(zhuǎn)陰的，那么這就是一個(gè)可以接受的終點(diǎn)了。

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    中國的標(biāo)準(zhǔn)是有大三陽的患者什么時(shí)候可以停藥呢？就是低于DNA檢測線，查不到病毒DNA了，轉(zhuǎn)氨酶也恢復(fù)正常了，然后就是大三陽變成小三陽了，這就是達(dá)標(biāo)了，達(dá)標(biāo)以后至少再鞏固一年，中間每隔六個(gè)月檢查一次，仍然是保持不變，仍然是這個(gè)結(jié)果，而且總療程至少是兩年，如果半年就達(dá)標(biāo)了，那么鞏固至少是一年半，兩年或者是兩年以上，才可以考慮停藥，這個(gè)是中國的，這是大三陽的患者。那么對于中國的小三陽患者，什么是達(dá)標(biāo)，就是DNA水平低于檢測線以下，查不到病毒，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，再鞏固治療至少一年半。小三陽治療起來甚至比大三陽還要難，為什么呢？因?yàn)樾∪柺亲儺惖牟《荆灾委煏r(shí)間要更長，我們說至少要一年半以上，而且每隔六個(gè)月檢查仍要保持這個(gè)結(jié)果不變，那么總療程要兩年半以上，才可以考慮停藥。小三陽患者停藥的復(fù)發(fā)率比較高，比大三陽還要高，所以說為什么小三陽的治療會(huì)更難，就是這個(gè)原因。因?yàn)樗委煹臅r(shí)間長，而且復(fù)發(fā)的幾率也要大一些，那么就要延長療程。這個(gè)是中國的指南。對于肝炎什么時(shí)候能夠停藥，達(dá)標(biāo)以后再鞏固治療。那么停藥以后的復(fù)發(fā)情況，停藥以后的一年兩年，我們再觀察一段時(shí)間，大概來說復(fù)發(fā)率在50%左右，有一半的人會(huì)復(fù)發(fā)，另一半的人達(dá)標(biāo)以后不會(huì)復(fù)發(fā)，就可以安全地停藥了。那么哪一些人群能夠達(dá)標(biāo)安全停藥的呢？治療之前一定是沒有肝硬化的，或過去沒有黃疸的，過去醫(yī)生說你沒有肝硬化，就是這些人。因?yàn)楦斡不幕颊咄Ｋ庯L(fēng)險(xiǎn)太大，醫(yī)生不敢給你停，風(fēng)險(xiǎn)太大，所以想要停藥的患者一定是治療之前沒有肝硬化的。那么大三陽患者在停藥之前一定要e抗原變成陽性，而且肝功能恢復(fù)正常，DNA在檢測線以下，至少鞏固一年，而且我們用一個(gè)精準(zhǔn)的cobas檢測辦法進(jìn)行DNA定量檢測，那么這個(gè)增加的定量檢測進(jìn)一步減少了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。按照過去我們中國的指南，檢測線標(biāo)準(zhǔn)就是1000個(gè)拷貝數(shù)，低于1000個(gè)，那么我們這個(gè)拷貝數(shù)一般都是20個(gè)單位，就更加嚴(yán)謹(jǐn)了。如果我們用一般的標(biāo)準(zhǔn)就查不出來，按照這個(gè)精準(zhǔn)的就不能停了。那這樣的話復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就比前面講的那個(gè)不到一半了，肯定少于一半。前面我們說的一半是指光是符合這些條件，沒有包括這個(gè)條件，那么加上去以后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)肯定是減少很多了。那么小三陽患者，沒有肝硬化，治療時(shí)間一年半以上，用這個(gè)精準(zhǔn)的方法來檢查，仍然是陰性，我們才能夠給你停藥，那么他復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也是小于前面說的一半，至少有6、70%的可能性不復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)減少了，同時(shí)我們要配合停藥以后按時(shí)復(fù)診。每三個(gè)月過來查一次，如果一旦有升高的苗頭，就趕緊把藥用上去了，那就不會(huì)對你肝功能有損害，不會(huì)有什么風(fēng)險(xiǎn)，把風(fēng)險(xiǎn)減到最少，隨時(shí)配合醫(yī)生的隨訪。這三條達(dá)標(biāo)的，過去沒有肝硬化，而且能按時(shí)隨訪的，這些患者就可以停藥，免除長期用藥之痛苦。那些不配合醫(yī)生的隨訪，停藥以后再也不來找醫(yī)生的，患者有很大的風(fēng)險(xiǎn)，哪怕是1%的風(fēng)險(xiǎn)我也不敢停藥，萬一停藥以后導(dǎo)致威脅生命安全的問題了，還有一個(gè)是目前DNA陽性，還沒達(dá)標(biāo)就停藥那肯定會(huì)反復(fù)的，如果是治療之前有黃疸，有肝硬化的患者，肯定是不能停的。如果治療之前做了肝活檢，是3以上，或者是做了肝掃描，它的纖維化是9以上，說明他有明顯的肝纖維化的，肝臟損傷比較重的人，不要輕易停藥，這種情況下停藥的風(fēng)險(xiǎn)很高，危險(xiǎn)太大。普通肝炎在達(dá)標(biāo)以后，我們通過密切的觀察，可以給你停下來。如果有其他嚴(yán)重的疾病就不能停了，比如有糖尿病、甲亢，本來是通過藥物來抑制，停藥以后會(huì)導(dǎo)致其他病情加重。這些人是不要隨便停藥的。
    隨訪就是開始先來查一次，往后每隔三個(gè)月查一次，一直到兩年。一般來說，一年之內(nèi)不復(fù)發(fā)，基本上就不會(huì)復(fù)發(fā)了，那么更可靠的就是到兩年，一年來4次，兩年來8次。
    我們今天跟大家介紹的就是南方醫(yī)院肝病中心新開設(shè)了一個(gè)“停藥指導(dǎo)門診”，基于我們前面的考慮，現(xiàn)在有幾百萬的患者都在使用核苷類藥物，假如沒有一個(gè)科學(xué)的指導(dǎo)停藥，后果是非常嚴(yán)重的。為了將停藥的風(fēng)險(xiǎn)減到最少，更科學(xué)地指導(dǎo)停藥問題，我們要聯(lián)合起來，盡我們最大的努力，患者要配合醫(yī)生，共同來對抗乙肝。那么這個(gè)停藥指導(dǎo)門診從下星期開始，每個(gè)禮拜一上午，禮拜二下午，在門診一樓，其他時(shí)間，星期三、星期四、星期五下午，就在肝病中心隨訪室。
肝病停藥指導(dǎo)門診預(yù)約電話是：62787426   61641947

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