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            小兒急性髓樣白血病的治療方法有哪些

            2014-05-29 15:58:44      家庭醫生在線

            急性髓樣白血病(acute myeloid leukemia,AML)在分子生物學改變及化療反應方面,兒童AML與成人(<50歲)相似。嬰幼兒的AML比成人易發生髓外白血病,在過去20年AML的治愈率約40%,遠不及兒童ALL。AML第1次緩解后同胞間異基因BMT結果稍好于化療,兒童AML可發生于任何年齡,各年齡組發病率基本一致,在青少年略高些,不像ALL在3~4歲為高峰。男女之間無差異。AML發病與某些遺傳性疾病有關,如在21-三體、范可尼貧血等病中,AML發病率較高。一些惡性腫瘤治療后發生繼發性AML可能性約5%。AML發生與某些藥物治療(如環磷酰胺,鬼臼類藥物)及放射治療有關。那么,小兒急性髓樣白血病的治療方法有哪些?

            1。化療

            近25年兒童AML 5年以上的CCR由10%增至40%。這個進步由于許多有效誘導緩解方案的應用:較好的策略預防復發;支持治療的改進提高強化療及大劑量的安全性和可行性。

            (1)誘導緩解治療:柔紅霉素(DNR)、伊達比星(去甲氧柔紅霉素)、阿柔比星(阿克拉霉素)、米托蒽醌(Mito)、鬼臼類(依托泊苷和替尼泊苷)、阿霉素(多柔比星)、高三尖杉脂堿、安吖定(AMSA,胺苯吖啶)、硫鳥嘌呤(6-TG)等。

            誘導緩解方案:

            A.DA或DAE方案:柔紅霉素(DNR) 40mg/(m2?d),靜注,第1~3天,阿糖胞苷(Ara-C) 100~150mg/(m2?d)。靜脈注射或肌注,每12小時1次,第1~7天,這就是“DA”方案,是國際最通用的AML誘導緩解方案。若在療程第3~5天加VP16 150mg/(m2?d)靜點。即為“DAE”。

            B.HA方案:即高三尖杉脂堿4~6mg/(m2?d),靜注,第1~7天;阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。我國AML誘導緩解治療常用三尖杉酯類生物堿,如三尖杉酯堿HT)和高三尖杉酯堿(HHT)。

            C.DAT或HAT方案:硫鳥嘌呤(6-TG)75mg/(m2?d),口服,第1~7天;其余同DA(或HA)方案。

            D.IA方案:伊達比星(IDR,去甲氧柔紅霉素)10~12mg/(m2?d),靜注,第1~3天,阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。一般首選DA方案,多數病人用一個療程即可獲得緩解,DA方案被認為AML誘導緩解的經典方案。有研究表明是否加用硫鳥嘌呤(6-TG)或依托泊苷(VP-16)并不能提高無病存活率。1/3病人需2個療程達到CR。M4、M5可首選DAE方案。化療第10~14天骨髓穿刺。如原始 早幼細胞≥20%,骨髓增生活躍,即可開始第2個療程。兩個療程間隔2~3周。若應用兩個療程后原始早幼細胞仍>20%,則應更換其他方案。

            ③M3的誘導分化治療:誘導分化治療是指應用能夠促進白血病細胞分化成熟或能夠調節白血病細胞表型以增強其對藥物敏感性的誘導分化劑。目前應用最有效的是用維A酸(全反式維甲酸)ATRA治療急性早幼粒細胞白血病(M3型),用法為20~40mg/(m2?d),口服,目前贊成在用ATRA誘導分化治療第5天后加用DA。CR率可達到75%左右。M3早期易發生彌漫性血管內凝血(DIC)。用RATA的同時加用冰凍血漿、輸血小板可預防出血。進行以上誘導緩解治療后,若有HLA相合的同胞兄妹供體,則作同種異基因造血干細胞移植。若無HLA相合的供體,則接受下一階段鞏固治療。

            (2)鞏固治療:目前認為早期強化,采用大劑量阿糖胞苷(Ara-C),可減少后期復發。研究表明在誘導治療后第10天即用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)優于14~21天,能提高無病生存率。方法大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)2g/m2,每12小時1次,靜脈注射,6次。或聯合蒽環類、安吖定(胺苯吖啶)、米托蒽醌、鬼臼毒等藥物進行強烈序貫治療,或與有效的誘導方案交替應用,每個療程4周,共6個療程(即半年)。即可停藥。但有作者主張需繼續維持治療。方法如下:

            ①柔紅霉素30mg/(m2d),靜脈滴注第1~2天;HD-Ara-c 2g/(m2?d)靜脈3h內滴完,每12小時1次,用6~8次為1個療程,休2~3周,待血象回升白細胞>3×109/L,則再連用2個療程,以后每3個月1個療程用2個療程,然后每6個月1個療程用2個療程,即可停藥。

            ②VP16 160mg/(m2?d),靜脈滴注,第1~2天,大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 2g/(m2?d),靜脈3h內滴完,連用3個療程,每療程間休2~3周,然后每3個月1個療程用2個療程,每6個月1個療程用2個療程。即可考慮停藥。用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)后,長期無病存活率可提高到40%~45%,值得推薦應用。

            (3)維持治療:是否有延長AML緩解生存的作用,目前尚無最終定論,但多數作者認為緩解后經足夠強烈的鞏固、強化治療4~6療程之后再給或不給維持治療,兩者的緩解生存率并無差別。應當說明,至今為止,高效低毒的緩解后治療方案還有待探索。COAP、HA、DA、TA中的3個方案,定期序貫治療。第1年每2個月1個療程,第2年每3個月1個療程。至2~2年半停藥。或用鞏固治療方案維持1~2年。另一些人認為TA方案維持治療未能增加長期無病存活率。主要用藥硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX),間斷加用長春新堿(VCR)和潑尼松。根據個體外周血白細胞計數調整甲氨蝶呤(MTX)和巰嘌呤(6-MP)劑量,使白細胞計數維持在(2.8~3.0)×109/L。

            (4)中樞神經系統白血病(CNS)預防:采用大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和腦脊液中的藥物濃度,可有效預防CNSL的發生。全身化療藥物中采用腦脊液濃度較高藥物如依托泊苷(VPl6)和IDA。鞘內注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)對預防和治療CNSL有肯定的療效,目前多主張按年齡的三聯鞘注給藥。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)在鞏固治療休療結束后開始,每隔10~15天1次,用3次,以后每3個月1次,高危(HR-ALL)共用6~9次,低危(LR-ALL)共用4~6次。每次甲氨蝶呤(MTX)劑量為3000mg/m2,1/6靜脈推注15min(不超過500mg),余量于24h內均勻滴入。在推注后30~120min鞘內注入“三聯”化療。于治療起第37小時用四氫葉酸鈣(CF)151mg/m2共6~8次,首劑靜注,以后可改每6小時1次口服。有條件者檢測血漿MTX濃度(<0.1mol/L為無毒性濃度),以調整四氫葉酸鈣(CF)應用的次數和劑量。若44h時<1mol,68h時<0.1mol,則CIF用6次即可,否則要延長并增加解救劑量。預防毒性措施包括水化堿化,化療前3天起口服碳酸氫鈉0.5~1.0g,3次/d,化療當天起用5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴,每天補液1/5張含鈉溶液3000ml/m2,24h內均勻滴入,共4天。用藥前肝、腎功能必須正常。顱腦放療只對有CNSL發生高危因素的患兒進行顱腦放療,而且放療劑量由24Gy減至18Gy。

            (5)難治與復發病例的治療:治療方案較多,但治療原則是:

            ①應用與常用藥物作用機制不同的新抗白血病藥物。如米托蒽醌、阿扎胞苷(5-氮雜胞苷)、伊達比星(去甲氧柔紅霉素)、氟達拉濱(fludrabin)、二氯去氧腺嘌呤核苷(2-CDA)等。

            ②加大Am-C劑量。40%AML對標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)無效者用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)仍可獲CR。

            ③應用無交叉耐藥的現有藥物的新組合方案。對于停藥復發者仍可采用原治療方案。復發后治療是否成功取決于CR1時間,1年內復發CP2 30%~40%;1年后復發CP2 60%~70%。CR2時進行異基因或自體骨髓移植30%~50%可獲得5年無病生存。 ④采用中藥(植物藥材)個性化治療;

            ⑤使用HD、IDAraC;

            ⑥采取造血干細胞移植。

            難治和復發AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治療方案有兩類:一類是標準劑量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)±依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊達比星(Ida)等;另一類不含阿糖胞苷(AraC),如依托泊苷(VP-16)聯合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉霉素)或阿扎胞苷(5-azacytidine)等。兩者CR率大都≤50%緩解期更短Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(總量1.8~4.2g/m2)加環磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg×(3~4)天],難治AML獲CR率42%其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治療證明耐藥的病例,CR率也達30%但主要毒性有黏膜炎,肝損害和出血性膀胱炎、且17%的患者死于骨髓抑制期合并嚴重感染。其他治療還有卡鉑2-氯脫氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine,2-CdA)等。

            (6)德國BFM-83方案:

            ①誘導緩解治療:ADE方案:阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2?d)持續靜滴第1~2天;以后阿糖胞苷(Ara-C) 30min靜滴,每12小時1次,第3~8天。柔紅霉素(DNR) 60mg/m2,30min靜滴第3~5天。依托泊苷(VP-16) 150mg/m2,60min靜滴第6~8天。

            ②鞏固治療:潑尼松(Pred) 40mg/(m2?d)口服第1~28天,28天后每3天減量一次,即原量的1/2、1/4、1/8…。硫鳥嘌呤(6-TG) 60mg/(m2?d)口服56天;VCR 1.5mg/m2靜推每周4次;多柔比星(ADR) 30mg/m2靜點每周4次;阿糖胞苷(Ara-C) 75mg/m2靜點每周第2~5天用4天,共32劑;環磷酰胺(CTX)75mg/m2靜點第29天、第57天。鞘注阿糖胞苷(Ara-C):(4次)<1歲20mg;1~2歲26mg;2~3歲34mg;>3歲40mg。顱腦放療:<1歲12Gy;1~2歲15Gy;≥2歲18Gy。

            ③維持治療:在鞏固治療結束后兩周開始用維持治療2年:巰嘌呤(6-MP)40mg/(m2?d)口服;阿糖胞苷(Ara-C) 40mg/(m2?d)皮下注射每4周用4天;多柔比星(ADR)25mg/m2靜注,每8周1次。 BFM-83研究6年的EFS達47%;北京兒童醫院在1993年10月~1998年10月有24例急性粒細胞白血病兒童采用改良的BFM-83方案,收到同樣明顯效果。

            2。支持治療

            支持治療的改進使大劑量化療得以實施,使患兒安全度過骨髓抑制及感染關。

            (1)加強護理,臥床休息,進食高熱量、高蛋白食物,維持水、電解質平衡。

            (2)隨著白血病細胞死亡(腫瘤溶解綜合征)往往伴高尿酸血癥,高鉀、高磷和低鈣。因此應立即采用有效措施預防白血病增高而導致腦、肺或其他器官的栓塞。治療方法:口服羥基脲及白細胞透析術能有效減少AML病人幼稚細胞數。鼓勵病人多飲水外,要給予嘌呤醇10mg/kg?d,分三次口服,連續5~6天;當血尿酸>59um01/L時需要大量輸液和堿化尿液。

            (3)在誘導緩解治療及鞏固治療后非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)可縮短骨髓抑制期減少感染,保證強化療的順利實施。

            (4)需用血制品時用少白細胞的成分紅細胞或照射血減少同種免疫反應,有利于BMT。血小板過低可輸濃縮血小板,每天可給4~6U(400ml全血中所獲血小板為1U)。最好使血小板維持在30×109/L以上。粒細胞過低,可考慮輸濃縮白細胞。因粒細胞壽命僅數小時。療效不確切。

            (5)開始化療10~14天時約10%兒童AML發生“回盲綜合征”,需禁食,應用以抗G-菌為主的廣譜抗生素。

            (6)積極防治繼發感染:堅持口腔、會陰部及皮膚清潔護理。當粒細胞≤0.5×109/L時應給予廣譜抗生素預防感染。

            3。骨髓移植

            此療法不僅可提高生存率,而且有可能使白血病根治。急性骨髓移植的患者常發生抗宿主病(GVHD),5年內復發率也高達70%,因此大多數人主張如有條件應在第1次緩解(CR1)后進行骨髓移植。此時BMT治愈率高,復發率低;由于身體狀況尚可,耐受性強,死于并發癥者較少。

            (1)異體骨髓和造血干細胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT):BMT以異基因骨髓移植(allogeneic BMT,BMT)效果最好。CR1進行allo-BMT,其5年無病生存率可達55%~75%,第2次緩解(CR2)后進行BMT,5年無病生存率可達30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制,難以尋找合適的供髓者。尤其在我國難以開展。鑒于AML(APL除外)迄今復發率甚高即使已規劃3~5年DFS仍只有20%左右,因此對這些患者,在獲得CR1后,只要年齡及其他條件許可,原則上應盡可能爭取進行HSCT治療。

            (2) 自體骨髓移植(autologous BMT,auto-BMT)用于沒有HLA配型供髓者的患兒,采集緩解期患兒的骨髓,進行體外凈化處理,低溫保存,再對患兒進行預處理,盡可能殺傷體內MRD,然后將采集的骨髓輸注給患兒本人。Auto-BMT的復發率較高。Auto-HSCT適用于多數AML病例(<60歲)且移植相關并發癥和死亡率低,長期生存可達到35%~50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效應,主要的缺陷是復發率高。

            (責任編輯:李雪 )

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