培美曲塞在肺癌治療中的新進展

當含鉑雙藥方案成為晚期非小細胞肺癌標準治療的同時，化療藥物對非小細胞肺癌的療效也迅速進入平臺期。尋找新藥的途徑可從兩方面考慮：其一，另辟蹊徑，不再糾纏于細胞毒性藥物，而是根據腫瘤的生物學特點開發出靶向治療藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗、吉非替尼和厄洛替尼等；其二，順著細胞毒藥物研究的傳統方法研制出毒性更小的藥物，以提高患者的生活質量。培美曲塞（pemetrexed，Alimta，力比泰）是一種多靶點抗代謝的細胞毒藥物，與多西紫杉醇等藥物相比毒副反應更輕，作為葉酸拮抗劑，可以抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉移酶（GARFT）等葉酸依賴性酶，通過干擾胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，從而達到抗腫瘤的目的。2004年2月5日FDA首先批準培美曲塞作為“孤兒藥”與順鉑聯用治療一種少見的腫瘤——惡性胸膜間皮瘤。同年8月，FDA批準其用于非小細胞肺癌的二線治療。2008年9月培美曲塞被批準與順鉑聯用，作為晚期非小細胞肺癌的一線化療，但不建議用于鱗癌。本文將培美曲塞在肺癌中的治療進展作一綜述。

非小細胞肺癌

1。二線化療

Hanna等（Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，etal.2004）將571例既往接受過含鉑化療的非小細胞肺癌患者，隨機分為兩組，一組接受多西紫杉醇75mg/m2，另一組接受培美曲塞500mg/m2，均為3周方案，兩組的有效率分別為8.8%和9.1%，中位無進展生存期均為2.9個月，中位生存期分別為7.9個月和8.3個月；一年生存率兩組相同，均為29.7%。與培美曲塞相比，多西紫杉醇的血液學毒性和脫發更嚴重：Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少的比例分別為40.2%和5.3%（P=0.001），發熱性中性粒細胞減少分別為12.7%和1.9%（P=0.001），中性粒細胞減少合并感染則分別為3.3%和0.0%（P=0.004），接受多西紫杉醇化療的患者脫發也更加常見（37.7% vs.6.4%，P=0.001）。上述研究表明，培美曲塞在非小細胞肺癌二線治療中，療效與多西紫杉醇相當，但毒副反應更輕。因此FDA依此研究結果于2004年批準培美曲塞用于非小細胞肺癌的二線治療。

由于在確定培美曲塞的最大耐受劑量時，沒有常規補充維生素B12和葉酸，而在惡性胸膜間皮瘤的Ⅲ期研究中發現補充這些藥物能有效的減少培美曲塞的毒副反應，因此有研究專門探討在此基礎上增大培美曲塞的劑量能否獲得更好的療效。2008年發表了兩篇相關的研究，在Cullen等的Ⅲ期研究中（Cullen MH，Zatloukal P，Sorenson S，etal.2008），將患者隨機分為培美曲塞500mg/m2組（288例）和900mg/m2組（291例），兩組的中位生存期（6.7個月vs.6.9個月）、無進展生存期（2.6個月vs.2.8個月）和有效率（7.1%vs.4.3%）均無統計學差異；但更高劑量組的住院比例更高（15.8%vs.10.7%），輸血的比例也更高（20.4%vs.16.9%）。在日本的Ⅱ期隨機對照研究中（Ohe Y，Ichinose Y，Nakagawa K，etal.2008），216例患者入組，培美曲塞高劑量組1000mg/m2，與標準劑量500mg/m2相比，高劑量組的中位生存期（12.6個月vs.16.0個月），無進展生存期（2.5個月vs.3.0個月）和有效率（14.8%vs.18.5%）也無統計學的差異，雖然毒副反應均可耐受，但高劑量劑量組更多見。因此鑒于目前的證據，更高劑量的培美曲塞并不能提高療效，反而增加毒副反應，標準劑量仍然推薦為500mg/m2。

培美曲塞除作為單藥外，有研究探討其與靶向藥物聯用在非小細胞肺癌二線化療的作用。培美曲塞+貝伐單抗的Ⅱ期研究（Adjei AA，Mandrekar SJ，Dy GK，etal.2009）顯示有效率為10.4%，中位生存期為8.6個月，Ⅲ～Ⅳ度的疲乏為13%，氣促為10%，血栓為10%，中性粒細胞減少19%。培美曲塞+西妥昔單抗的Ⅱ期臨床研究顯示有效率為8.7%，主要的毒副反應為皮疹和感染（Jalal S，Waterhouse D，Edelman MJ，etal.2009）。

目前正在開展的非小細胞肺癌二線治療的Ⅲ期臨床研究有培美曲塞與厄洛替尼的“頭對頭”研究，ZD6474+培美曲塞對培美曲塞的研究（ZEAL）（De B，Arrieta M，Gottfried FH，etal.2009）。

2。一線治療

培美曲塞在非小細胞肺癌二線治療的成功鼓舞臨床研究向一線治療推進，一項一線治療的Ⅱ期研究（Clarke SJ，Abratt R，Goedhals L，etal.2002）表明單藥有效率為16%～23%，中位生存期為7.2～9.2個月，1年生存率為25%～32%；而且即使在老年患者，培美曲塞的耐受性都很好。培美曲塞聯用鉑類的雙藥方案在Ⅱ期研究中有效率更高，毒副反應輕，耐受性好。在一項入組人數達1725例的非劣性大型Ⅲ期隨機對照研究中（Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，etal.2008），將Ⅲb或Ⅳ期未接受化療的非小細胞肺癌患者隨機分為兩組，863例給予吉西他濱（1250mg/m2，第1天，第8天）+順鉑（75mg/m2，第1天），862例給予培美曲塞（500mg/m2，第1天）+順鉑（75mg/m2，第1天），每3周為1個周期，最多6個周期化療；吉西他濱+順鉑與培美曲塞+順鉑兩組的中位生存期都為10.3個月，無進展生存期為4.8個月vs.5.1個月，1年生存率為43.5%vs.41.9%，有效率為28.2%vs.30.6%。培美曲塞+順鉑的療效不遜色于吉西他濱+順鉑，但培美曲塞+順鉑組的血液學毒性如Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少（15.1%vs.26.7%）、貧血（5.6%vs.9.9%）和血小板減少（4.1%vs.12.7%）更低，而脫發也更加少見（11.9%vs.21.4%），雖然嚴重惡心的患者更多（7.2%vs.3.9%），但嘔吐等毒副反應無統計學差異。在這個大型臨床研究中引人注意的是病理類型與療效有關，腺癌和大細胞癌患者接受培美曲塞+順鉑的療效更好，中位生存期分別為12.6個月vs.10.9個月和10.4個月vs.6.7個月；而鱗癌的患者正好相反，接受吉西他濱+順鉑的療效更佳，中位生存期為10.8個月vs.9.4個月。這是第一項顯示非小細胞肺癌生存期與病理類型有關的前瞻性Ⅲ期臨床研究。依據此研究結果FDA批準培美曲塞與順鉑作為非小細胞肺癌的一線化療，但不建議用于鱗癌。

JCO于2009年7月發表的一篇挪威的Ⅲ期研究（423例）（Gronberg BH，Bremnes RM，Flotten O，etal.2009）同樣表明培美曲塞+卡鉑在一線晚期非小細胞肺癌中的療效與吉西他濱+卡鉑相當，血液學毒性更低，不過此研究未顯示病理類型與療效有關。

在培美曲塞+卡鉑+貝伐單抗化療后未進展的患者予培美曲塞+貝伐單抗維持治療的Ⅱ期研究中，入組50例患者，有效率為55%，中位生存期14.1個月，Ⅲ～Ⅳ度毒副反應：貧血為6%，血小板減少為8%，中性粒細胞減少為4%，血栓為6%（Patel JD，Hensing TA，Rademaker A，etal.2009）。目前正在進行Ⅲ期研究將進一步確定其與貝伐單抗聯用在一線和維持治療中的價值。

培美曲塞+奧沙利鉑+貝伐單抗的Ⅱ期研究中顯示，其在一線治療中有一定的療效和可接受的毒副反應。

3。維持治療

當晚期非小細胞肺癌患者接受4～6個周期化療后，增加周期數并不能增加療效。由于腫瘤很快又出現進展，使用低毒、有效的藥物維持治療能否延長無進展生存期和總生存期？2009年10月Lancet發表的一項研究中（Ciuleanu T，Brodowicz T，Zielinski C，etal。 2009），將接受4個周期含鉑雙藥化療后無進展的Ⅲb～Ⅳ期非小細胞肺癌患者，按照2︰1的比例隨機分為培美曲塞組（500mg/m2，第1天，每3周）或安慰劑組，共663例患者入組。研究發現與安慰劑相比，培美曲塞能延長無進展生存期（4.3個月vs.2.6個月）和總生存期（13.4個月vs.10.6個月）。在非鱗癌的患者中更加顯著，無進展生存期和總生存期分別為4.5個月vs.2.6個月，15.5個月vs.10.3個月；而在鱗癌患者中兩者無差異。培美曲塞維持治療的耐受性好，無藥物相關性死亡，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少、貧血和乏力分別為3%，3%和5%。目前正在進行非鱗癌NSCLC培美曲塞+順鉑化療4周期后無進展的患者行培美曲塞維持化療的Ⅲ期臨床研究。

4。同期化放療和輔助化療

同期化放療期間，許多化療藥物因為毒副反應太大，化療劑量常常不能達到全量，這可能是Ⅲ期患者同期化放療后出現遠處轉移的重要原因。在Ⅰ期研究中，培美曲塞+卡鉑或順鉑都能在同期化放療期間全量給予。在CALGB30407的Ⅱ期臨床試驗中（Govindan R，Bogart J，Wang LX，etal.2009），將不可切除Ⅲ期非小細胞肺癌患者隨機分為兩組，一組接受培美曲塞+卡鉑與同期放療，放化療結束后接受4個周期培美曲塞鞏固化療；另一組接受同樣化療方案，并在同期化放療期間再接受西妥昔單抗治療，初步療效顯示兩組中位生存期分別為22.3個月vs.18.7個月，增加西妥昔單抗未顯示療效更佳。基于培美曲塞+卡鉑同期放療的初步療效高于目前足葉乙甙+順鉑同期化放療的標準治療，而且毒副反應耐受性好，療效值得在Ⅲ期臨床試驗中進一步驗證。目前開始的PROCLAIM研究（Vokes EE，Senan S，Treat JA，etal.2009）將不可切除的Ⅲ期非小細胞患者隨機接受培美曲塞+順鉑同期放療，并接受培美曲塞鞏固化療4個周期，對照組為足葉乙甙+順鉑同期化放療，化放療結束后3～5周后接受含鉑雙藥化療2個周期，此研究的結果非常值得期待。

目前正在進行的研究還有培美曲塞+順鉑在早期非小細胞肺癌完全切除術后輔助化療的Ⅱ期臨床研究（Bindert G.S，Chemaissani A，Fischer JR，etal.2009），而EORTC08051將探討培美曲塞在輔助與新輔助化療中的價值。

小細胞肺癌

JCO于2009年10月發表了GALES研究（the Global Analysis of Pemetrexed in SCLC Extensive Stage）的結果（Socinski MA，Smit EF，Lorigan P，etal.2009），在初治的廣泛期小細胞肺癌患者隨機接受培美曲塞+卡鉑或足葉乙甙+卡鉑化療，最多6個周期，擬入組1820例患者，雖然培美曲塞+卡鉑組中性粒細胞減少等毒副反應比足葉乙甙+卡鉑組輕，但進行中期分析后研究被終止，因為培美曲塞+卡鉑的生存期更短，在已入組的908例患者中，兩組的中位生存期分別為8.1個月vs.10.6個月，無進展生存期分別為3.8個月vs.5.4個月。研究表明培美曲塞+卡鉑在廣泛期小細胞肺癌的療效劣于目前的標準治療。在小細胞肺癌復發的患者，接受培美曲塞單藥治療的療效同樣不佳。

療效預測

多個研究顯示培美曲塞在腺癌和大細胞癌中的療效更好，在鱗癌和小細胞肺癌中效果欠佳。但奠定培美曲塞二線單藥化療地位的回顧性分析研究發現（Peterson P，Park I，Fossella FV.2007），雖然大細胞癌患者接受培美曲塞的療效優于多西紫杉醇（中位生存期分別為12.8個月vs.4.5個月），在鱗癌中則相反（6.2個月vs.7.4個月），但在腺癌中兩者無統計學差異（9.0個月vs.9.2個月）。因為培美曲塞能抑制TS，有學者推測療效可能與腫瘤中TS的表達有關。有研究在惡性胸膜間皮瘤中通過檢測TS蛋白表達發現：TS高表達的患者接受培美曲塞治療后的生存期比低表達者短。培美曲塞在不同病理類型肺癌中療效的差異可能與腫瘤中TS表達的高低有關（Scagliotti GV，Ceppi P，Capelletto E，etal.2009），研究顯示鱗癌中TS的表達高于腺癌。在小細胞的GALES研究中，TS低表達者接受培美曲塞+卡鉑化療的生存期比接受足葉乙甙+卡鉑者短（7.5個月vs.12.9個月；P<0.001），但TS表達的高低卻與培美曲塞+卡鉑的療效無關。另外也有研究探討單核苷酸多態性（SNP）與培美曲塞的關系（Stoehlmacher J，Goekkurt E，Hoeffken G，etal.2009）。總之，TS表達和SNP與培美曲塞的療效的關系沒有完全明了，還需要進一步研究。

在其他腫瘤中尚無有關培美曲塞的Ⅲ期研究發表，卵巢癌的Ⅱ期研究顯示：培美曲塞+卡鉑在鉑類敏感性復發的患者中有效率為51.1%（Matulonis UA，Horowitz NS，Campos SM，etal。 2008），另一項Ⅱ期研究顯示培美曲塞單藥在鉑類耐藥復發的有效率只有令人失望的9.3%（Vergote I，Calvert H，Kania M，etal.2009）；在晚期腸癌、胰腺癌和頭頸癌中進行的Ⅱ期研究中培美曲塞顯示出一定的效果，毒副反應可接受，但療效需要進一步確認，而且更重要的是如何選擇適當的患者進行治療。

展望

培美曲塞作為有效、低毒的細胞毒藥物，已經確立其在非小細胞肺癌中一線和二線治療的地位；而且與其他第3代化療藥物相比，培美曲塞在腺癌和大細胞癌中療效更加顯著。在風起云涌的靶向、個體化治療時代，培美曲塞等化療藥物同樣需要“量體裁衣”。臨床前體外實驗和有些研究顯示培美曲塞療效與TS可能相關，未來還需要在結合藥物遺傳學的基礎上進一步探討和明確TS及SNP與培美曲塞在非小細胞肺癌療效中的關系，從而更好的為患者和臨床服務。