林桐榆教授談腫瘤免疫靶向治療

本文轉(zhuǎn)載自“中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤”微信公眾號(hào)

在2015美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》記者 王邁就“您關(guān)注本次ASCO年會(huì)上的哪些研究”采訪了中山大學(xué)腫瘤防治中心的林桐榆教授。林教授致力于腫瘤靶向治療個(gè)體化研究及淋巴瘤的基礎(chǔ)與臨床研究工作。

免疫治療的特殊性

ASCO 2015上的熱點(diǎn)無(wú)疑繼續(xù)是免疫治療，免疫治療（包括免疫靶向治療）是目前最具“顛覆性”的治療，在今年的ASCO上，大家都在關(guān)注程序性死亡分子1及其配體（PD-1/PD-L1），為挑選適合的患者群體尋找相關(guān)的生物標(biāo)志物。

Nivolumab（NIVO）和pembrolizumab（Pembro）最初都是用于黑色素瘤的治療，現(xiàn)在NIVO已被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于肺鱗癌的治療，同時(shí)FDA也已授予nivolumab對(duì)于自體干細(xì)胞移植和brentuximab失敗的霍奇金淋巴瘤（HL）患者的治療突破性療法認(rèn)定。

在今年ASCO的年會(huì)上，我們可以看到已有臨床研究在探討NIVO在非鱗非小細(xì)胞肺癌中的療效；去年在圣安東尼奧乳腺癌論壇（SABCS）上，NIVO的應(yīng)用研究已延伸到乳腺癌；去年美國(guó)血液病學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）公布的研究發(fā)現(xiàn)，即使霍奇金淋巴瘤晚期患者在經(jīng)過(guò)了一線、二線、三線、四線、五線化療甚至是干細(xì)胞治療失敗后，免疫治療仍對(duì)約50%的患者有效。目前該類藥物單藥或聯(lián)合用藥用于多個(gè)腫瘤類型的治療，包括非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、肝癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、三陰性乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌和前列腺癌的臨床研究正在進(jìn)行中。

盡管免疫治療取得了如此“神奇”的效果，但在如何挑選合適的患者、如何確定使用劑量等方面都非常特殊。例如：①會(huì)議上有報(bào)告，在腸癌方面錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）缺失的患者，因?yàn)橛性S多突變?nèi)鏐RAF V600突變而表現(xiàn)出免疫治療療效更好；但對(duì)于黑色素瘤，BRAF V600突變的患者免疫治療有效，不突變的患者也有效，這說(shuō)明其療效與基因突變之間的相關(guān)關(guān)系仍需進(jìn)一步探索研究。揭開(kāi)預(yù)測(cè)該種藥物療效的腫瘤生物標(biāo)記物面紗，需要全世界繼續(xù)努力；②這類藥物的治療劑量范圍非常廣，NIVO從0.3 mg/kg至10 mg/kg，Pembro則是從2 mg/kg至10 mg/kg。而對(duì)具體患者，合適的藥物劑量為多少？遺傳藥理學(xué)等個(gè)體化因素研究很重要。③探索與其他靶向藥物和化療藥物的聯(lián)合用藥，任重道遠(yuǎn)。

對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的問(wèn)題，ASCO 2015公布了NIVO聯(lián)合ipilimumab（IPI）的結(jié)果（LBA1研究），盡管顯示出很好的療效，但我們還應(yīng)注意到兩者的毒副作用。相對(duì)而言，NIVO單抗毒副作用比IPI小，但不是沒(méi)有毒副作用。在該項(xiàng)研究中，兩藥聯(lián)合應(yīng)用組中50%的患者都出現(xiàn)了毒副反應(yīng)。在應(yīng)用這類藥物的過(guò)程中，臨床醫(yī)生尤其要注意觀察患者是否出現(xiàn)了自身免疫反應(yīng)。同時(shí)，免疫靶向藥物昂貴的價(jià)格也必須受到重視，對(duì)價(jià)格比的研究可以探索更合理的治療。

淋巴瘤靶向治療的進(jìn)展

淋巴瘤領(lǐng)導(dǎo)了腫瘤靶向治療的方向，去年FDA批準(zhǔn)了7種新的腫瘤靶向藥物，其中4種是用于治療淋巴瘤，2種藥物的應(yīng)用與淋巴瘤相關(guān)。

在淋巴瘤方面，本次ASCO年會(huì)上沒(méi)有公布影響較大的研究進(jìn)展，只是公布了幾個(gè)正在開(kāi)展的關(guān)于B細(xì)胞淋巴瘤靶向治療的大型臨床研究和新的靶向藥物的初步結(jié)果。

針對(duì)B細(xì)胞表面CD20抗原的單抗治療如R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）已是目前治療B細(xì)胞淋巴瘤的基礎(chǔ)治療。在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中，仍然有至少1/3的患者在R-CHOP治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。對(duì)于高危患者，這個(gè)比例會(huì)更高，近2/3的患者會(huì)在R-CHOP治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)。那么如何提高這類患者的療效？重要的是需要鑒別出高危亞型的患者給予相應(yīng)的治療。對(duì)于高危的患者，各種CD20的單抗+化療、其他B細(xì)胞抗原的單抗+化療、R-CHOP+X（不同藥物）的方案均正研究探索中。惰性B細(xì)胞淋巴瘤的藥物進(jìn)展也很多，如屬晚期病例雖然不能治愈但可以生存很長(zhǎng)的時(shí)間，治療必須高度注意療效和生活質(zhì)量之間的平衡。T/NK細(xì)胞淋巴瘤中高危因素的研究、各種潛在靶向藥物和化療的聯(lián)合使用均為目前研究的熱點(diǎn)，因?yàn)榇朔N病例在亞洲相對(duì)多見(jiàn)，需要亞洲同行更多的研究貢獻(xiàn)。